FORMALDEHYDE MODIFIED *

Estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia para productos farmacéuticos administrados oralmente - consideraciones generales

Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos
Administración de Alimentos y Medicamentos
Centro de Evaluación e Investigación de Fármacos (sus siglas en inglés es CDER)
Octubre del año 2000

Índice

I. INTRODUCCIÓN

II. ANTECEDENTES

A. GENERAL

B. BIODISPONIBILIDAD

C. BIOEQUIVALENCIA

III. MÉTODOS PARA DOCUMENTAR LA BA Y LA BE

A. ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS

B. ESTUDIOS FARMACODINÁMICOS

C. ESTUDIOS CLÍNICOS COMPARATIVOS

D. ESTUDIOS IN VITRO

IV. COMPARACIÓN DE MEDIDAS DE BA EN ESTUDIOS DE BE

V. DOCUMENTACIÓN DE BA Y BE

A. SOLUCIONES

B. SUSPENSIONES

C. PRODUCTOS DE LIBERACIÓN INMEDIATA: CÁPSULAS Y COMPRIMIDOS

D. PRODUCTOS DE LIBERACIÓN MODIFICADA

E. FORMULACIONES FARMACÉUTICAS VARIAS

VI. TEMAS ESPECIALES

A. ESTUDIOS DE EFECTOS A ALIMENTOS

B. FRACCIONES A MEDIRSE

C. FÁRMACOS CON UNA SEMIVIDA LARGA

D. PRIMER PUNTO DE Cmax

E. FÁRMACOS ADMINISTRADOS ORALMENTE INDICADOS PARA ACCIÓN LOCAL

F. FÁRMACOS DE RANGO TERAPÉUTICO ESTRECHO

APÉNDICE 1: Lista de guías que serán reemplazadas

APÉNDICE 2: Diseño y manejo de datos de los estudios farmacocinéticos en general

GUÍA PARA LA INDUSTRIA

Estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia para productos farmacéuticos administrados oralmente - consideraciones generales

Esta guía representa la opinión actual de la Administración de Alimentos y Medicamentos sobre este tema. No crea ni confiere ningún derecho para ni sobre ninguna persona y no funciona para obligar a la FDA o al público. Se podrá utilizar un enfoque alternativo si tal enfoque satisface los requisitos de los estatutos y regulaciones aplicables.

I. INTRODUCCIÓN

El propósito de esta guía es proveer recomendaciones a los patrocinadores y/o solicitantes que piensen incluir información de biodisponibilidad ( bioavailability , BA) y bioequivalencia ( bioequivalence , BE) para productos farmacéuticos administrados oralmente en las solicitudes de nuevos fármacos nuevos en fase de investigación clínica ( investigational new drug , IND), solicitudes de autorización de fármacos nuevos ( new drug applications , NDA), solicitudes de autorización abreviadas de fármacos nuevos ( abbreviated new drug applications , ANDA) y sus suplementos. Esta guía se enfoca en cómo cumplir los requisitos de BA y BE establecidos en 21 CFR parte 320 aplicados para las formulaciones farmacéuticas indicadas para administración oral 2 . La guía también es aplicable generalmente a productos farmacéuticos no administrados oralmente cuya dependencia de las medidas de exposición sistémica es apta para documentar la BA y la BE (p.ej., sistemas de administración transdérmica y ciertos productos farmacéuticos rectales y nasales). La guía debería ser útil para los solicitantes que piensen realizar estudios de BA y BE durante el período de IND para una NDA, estudios de BE destinados para presentarse en una ANDA y estudios de BE realizados en el período posterior a la aprobación para determinados cambios tanto en NDA como ANDA 3 .

Esta guía está diseñada para reducir la necesidad de guías de BA/BE específicas de fármacos de la FDA. En consecuencia, esta guía reemplaza a varias guías de BE específicas de fármacos publicadas previamente por la FDA (véase la lista en el Apéndice 1). En raras ocasiones, la FDA podrá optar por proveer guías de BA/BE adicionales para productos farmacéuticos específicos. 1

II. ANTECEDENTES

A. General

Los estudios para medir la BA y/o establecer la BE de un producto son elementos importantes de apoyo para las IND, NDA, ANDA y sus suplementos. Como parte de las IND y NDA para productos farmacéuticos administrados oralmente, los estudios de BA se enfocan en determinar el proceso mediante el cual se libera un fármaco de formulación farmacéutica oral y se traslada al sitio de acción. Los datos de BA proveen un cálculo de la fracción absorbida del fármaco, así como su posterior distribución y eliminación. Por lo general se puede documentar la BA por medio de un perfil de exposición sistémica obtenido midiendo la concentración del fármaco y/o su metabolito en la circulación sistémica a lo largo del tiempo. El perfil de exposición sistémica determinado durante los ensayos clínicos en el período de la IND puede servir como referencia para los estudios de BE posteriores.

Los estudios para establecer la BE entre dos productos son importantes para determinados cambios antes de la aprobación de un producto pionero en las presentaciones de NDA y ANDA, y ante determinados cambios posteriores a la aprobación en las NDA y ANDA. En los estudios de BE, el solicitante compara el perfil de exposición sistémica de un fármaco en estudio con el de un fármaco de referencia. Para que dos productos farmacéuticos administrados oralmente sean bioequivalentes, el ingrediente activo o fracción activa del fármaco en estudio debería mostrar la misma velocidad y la misma medida de absorción que el fármaco de referencia.

Los reglamentos requieren estudios tanto de BA como de BE, según el tipo de solicitud presentada. Bajo 21 CFR 314.94, se requiere información de BE para verificar la equivalencia terapéutica entre un fármaco en estudio farmacéuticamente equivalente y un fármaco autorizado de referencia. Los requisitos reguladores para documentar la BA y la BE están provistos en 21 CFR parte 320, que contiene dos subpartes. La subparte A cubre las disposiciones generales, mientras que la subparte B contiene 18 secciones que describen los siguientes requisitos generales de BA/BE:

· Requisitos para la presentación de los de BA y BE (320.21)

· Criterios para la exención de un estudio de BA o BE in vivo (320.22)

· Base para la demostración de BA o BE in vivo (320.23)

· Tipos de evidencia para establecer BA o BE (320.24)

· Pautas para realizar estudios de BA in vivo (320.25)

· Pautas para el diseño de estudios de BA de dosis única (320.26)

· Pautas para el diseño de estudios de BA in vivo de dosis múltiples (320.27)

· Correlaciones de la BA con un efecto farmacológico inmediato o evidencia clínica (320.28)

· Métodos analíticos para un estudio de BA in vivo (320.29)

· Preguntas sobre los requisitos de BA y BE y revisión de protocolos por la FDA (320.30)

· Aplicabilidad de los requisitos de una solicitud de IND (320.31)

· Procedimientos para el establecimiento y enmienda de un requisito de BE (320.32)

· Criterios y evidencia para evaluar problemas de BE reales o potenciales (320.33)

· Requisitos para pruebas de lotes y certificación por la FDA (320.34)

· Requisitos para pruebas de lotes in vitro de cada lote (320.35)

· Requisitos para el mantenimiento de la documentación de las pruebas de BE (320.36)

· Retención de muestras de BA (320.38)

· Retención de muestras de BE (320.63)

B. Biodisponibilidad

En 21 CFR 320.1 se define la biodisponibilidad como _ la velocidad y la medida en que se absorbe el ingrediente activo o la fracción activa de un fármaco y se hace disponible en el sitio de acción. Para los productos farmacéuticos no destinados a ser absorbidos en la corriente sanguínea, se puede evaluar la biodisponibilidad por medio de mediciones indicadas para reflejar la velocidad y la medida en que el ingrediente activo o la fracción activa se hace disponible en el sitio de acción _ . Esta definición enfoca los procesos por los cuales se liberan los ingredientes activos o las fracciones activas de una formulación farmacéutica oral y se desplazan al sitio de acción.

Desde una perspectiva farmacocinética, los datos de BA para una formulación dada proveen un cálculo de la fracción relativa de la dosis administrada oralmente absorbida en la circulación sistémica cuando se comparan con los datos de BA para una formulación farmacéutica en solución, suspensión o intravenosa (21 CFR 320.25 (d) (2) y (3)). Además, los estudios de BA proveen otra información farmacocinética útil en relación con la distribución, la eliminación, los efectos de los nutrientes en la absorción del fármaco, la proporcionalidad de la dosis, la linealidad farmacocinética de las fracciones activas y, donde corresponda, las fracciones inactivas. Los datos de BA también pueden proveer información indirecta acerca de las propiedades de una sustancia del fármaco antes de entrar en la circulación sistémica, tal como la permeabilidad y la influencia de enzimas y/o transportadores presistémicos (p.ej.,
glucoproteína-p).

Se puede documentar la BA para productos farmacéuticos administrados oralmente desarrollando un perfil de exposición sistémica obtenido midiendo la concentración de ingredientes activos y/o fracciones activas y, cuando corresponda, sus metabolitos activos a lo largo del tiempo en muestras obtenidas de la circulación sistémica. Los patrones de exposición sistémica reflejan tanto la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento así como una serie de posibles acciones presistémicas/sistémicas después de la liberación del fármaco. Se debería realizar estudios comparativos adicionales para entender la contribución relativa de estos procesos al patrón de exposición sistémica.

Un objetivo regulador es el de evaluar, mediante estudios de BA diseñados apropiadamente, el desempeño de las formulaciones utilizadas en los ensayos clínicos que proveen evidencia de inocuidad y eficacia (21 CFR 320.25(d)(1)). Es posible optimizar el desempeño de la formulación farmacéutica del ensayo clínico, en el contexto de demostrar inocuidad y eficacia, antes de comercializar un fármaco. Se puede utilizar los perfiles de exposición sistémica del material del ensayo clínico como referencia para cambios posteriores en la formulación, y por lo tanto pueden ser útiles como referencia para futuros estudios de BE.

Aunque los estudios de BA tienen muchos objetivos farmacocinéticos que van más allá del desempeño de la formulación según lo descrito anteriormente, debería tenerse en cuenta que las secciones posteriores de esta guía se enfocan en el uso de estudios relativos de BA (denominados estudios de BA de calidad del producto) y, en particular, estudios de BE como un medio para documentar la calidad del producto. El desempeño in vivo , en términos de BA/BE, puede considerarse un aspecto de la calidad del producto que provee un enlace con el desempeño del fármaco utilizado en los ensayos clínicos, y por lo tanto con la base de datos que contiene evidencia de inocuidad y eficacia.

C. Bioequivalencia

En 21 CFR 320.1 se define la bioequivalencia como "la ausencia de una diferencia significativa en la velocidad y la medida en que el ingrediente activo o la fracción activa de equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas se hace disponible en el sitio de acción farmacológico cuando se administran en la misma dosis molar bajo condiciones similares en un estudio diseñado apropiadamente". Según lo observado en las definiciones estatutarias, tanto la BE como la BA de calidad del producto se enfocan en la liberación de una sustancia farmacológica de un medicamento y su absorción posterior en la circulación sistémica. Por este motivo, se seguirán generalmente enfoques similares para medir la BA en una NDA para demostrar la BE para una NDA o ANDA. El establecimiento de BA de calidad del producto es un esfuerzo de referencia con comparaciones a una formulación en solución oral, suspensión oral o intravenosa. Por el contrario, por lo general la demostración de BE es una prueba comparativa más formal que utiliza criterios especificados para las comparaciones y límites de BE predeterminados para los criterios.

1. IND/NDA

La documentación de BE puede ser útil durante el período de IND/NDA para establecer enlaces entre (1) las formulaciones de los ensayos clínicos iniciales y tardíos; (2) las formulaciones utilizadas en estudios de estabilidad y en los ensayos clínicos, de ser diferentes; (3) las formulaciones de los ensayos clínicos y el fármaco que va a ser comercializado y (4) otras comparaciones, según corresponda. En cada comparación, la nueva formulación o el nuevo método de fabricación es el producto de prueba, y la formulación o método de fabricación anterior es el producto de referencia. La necesidad de volver a documentar la BE durante el período de IND por lo general queda a discreción del patrocinador, que tal vez desee utilizar los principios de las guías relevantes (en esta guía, véanse las secciones II.C.3., Cambios posteriores a la aprobación, y III.D. Estudios in vitro) para determinar cuándo los cambios en componentes, composición y/o método de fabricación sugieren la necesidad de realizar estudios in vitro y/o in vivo adicionales.

Es posible que un producto de prueba no alcance los límites de BE porque el producto de prueba tiene medidas más altas o más bajas de velocidad y medida de absorción en comparación con el producto de referencia o porque el desempeño de la prueba o la referencia es más variable. En algunos casos, puede surgir la indocumentación de BE debido a la presencia de un número inadecuado de sujetos en el estudio en relación con la magnitud de la variabilidad intraindividual, no a una BA relativa alta o baja del producto en estudio. El diseño y la realización adecuados de un estudio de BE facilitarán la comprensión de las causas de indocumentación de BE.

Cuando el producto de prueba genera niveles en plasma que están significativamente por encima de los del producto de referencia, la inquietud reguladora no es el fracaso terapéutico, sino la competencia de la base de datos de inocuidad del producto de prueba. Cuando el producto de prueba tiene niveles sustancialmente menores que los del producto de referencia, la inquietud reguladora se centra en la eficacia terapéutica. Cuando aumenta la variabilidad del producto de prueba, la inquietud reguladora tiene que ver tanto con la inocuidad como con la eficacia, porque puede sugerir que el producto de prueba no funciona tan bien como el producto de referencia, y el producto de prueba puede ser demasiado variable para ser útil clínicamente.

El mapeo correcto de las curvas individuales de respuesta con respecto a la dosis o respuesta con respecto a la concentración es útil en situaciones donde el fármaco tiene niveles en plasma más altos o más bajos que el producto de referencia y están fuera de los límites de BE habituales. Ante la ausencia de datos individuales, es posible que los datos de respuesta con relación a la dosis o respuesta con relación a la concentración de la población adquiridos a lo largo de un rango de dosis, incluyendo dosis por encima de las dosis terapéuticas recomendadas, sean suficientes para demostrar que el aumento en los niveles plasmáticos no estaría acompañado por un riesgo adicional. Asimismo, es posible que las relaciones de respuesta con respecto a la dosis o a concentración de la población observadas a lo largo de un rango de dosis más bajas, incluyendo dosis por debajo de las dosis terapéuticas recomendadas, demuestren que los niveles reducidos del producto de prueba en comparación con el producto de referencia están asociados con una eficacia suficiente. En cualquier caso, corresponde al patrocinador el peso de la responsabilidad de demostrar la suficiencia de los datos de respuesta con relación a la dosis o respuesta con relación a la concentración del ensayo clínico para proveer evidencia de equivalencia terapéutica. Ante la ausencia de esta evidencia, la indocumentación de la BE puede sugerir la necesidad de una reformulación, un cambio en el método de fabricación del producto de prueba y/o una repetición del estudio de BE.

2. ANDA

Los estudios de BE constituyen un componente crítico de las presentaciones de ANDA. El propósito de estos estudios es demostrar la BE entre un fármaco genérico farmacéuticamente equivalente y el fármaco autorizado de referencia correspondiente (21 CFR 314.94 (a)(7)). Junto con la determinación de equivalencia farmacéutica, el establecimiento de BE permite llegar a una conclusión reguladora acerca de la equivalencia terapéutica.

3. Cambios posteriores a la aprobación

Se provee información acerca de los tipos de estudios de disolución in vitro y de BE in vivo que deben realizarse para los productos farmacéuticos de liberación inmediata y modificada aprobados como NDA o ANDA en presencia de cambios posteriores a la aprobación especificados en las guías para la industria de la FDA tituladas SUPAC-IR: Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation [SUPAC-IR: Formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata: aumento en escala y cambios posteriores a la aprobación: química, fabricación y controles, pruebas de disolución in vitro y documentación de bioequivalencia in vivo] (noviembre de 1995) ; y SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation [SUPAC-MR: Formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación modificada: aumento en escala y cambios posteriores a la aprobación: química, fabricación y controles, pruebas de disolución in vitro y documentación de bioequivalencia in vivo] (septiembre de 1997). Ante la presencia de determinados cambios importantes en los componentes, la composición y/o el método de fabricación después de la aprobación, se tendrá que volver a demostrar la BE in vivo . Para las NDA aprobadas, se deberá comparar el fármaco después del cambio con el fármaco antes del cambio. Para las ANDA aprobadas, se deberá comparar el fármaco después del cambio con el fármaco autorizado de referencia. Bajo la sección 506A(c)(2)(B) de la Ley federal de alimentos, medicamentos y cosméticos, se deberá presentar los cambios posteriores a la aprobación que requieran completar estudios de acuerdo con 21 CFR parte 320 en un suplemento, y la FDA deberá aprobarlos antes de distribuir los productos farmacéuticos fabricados con el cambio.

III. MÉTODOS PARA DOCUMENTAR LA BA Y LA BE

Según lo indicado en 21 CFR 320.24, se puede utilizar varios métodos in vivo e in vitro para medir la BA de calidad del producto y establecer la BE. En orden de preferencia descendente, estos métodos incluyen estudios farmacocinéticos, estudios farmacodinámicos, estudios clínicos y estudios in vitro. Estos enfoques generales se discuten en las siguientes secciones de esta guía. La BA de calidad de producto y la BE dependen con frecuencia de medidas farmacocinéticas tales como AUC y Cmax que reflejan la exposición sistémica.

A. Estudios farmacocinéticos

1. Consideraciones generales

Las definiciones estatutarias de BA y BE, expresadas en términos de velocidad y medida de absorción del ingrediente activo o la fracción activa en el sitio de acción, enfatizan el uso de medidas farmacocinéticas en una matriz biológica accesible como la sangre, el plasma y/o el suero para indicar la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento en la circulación sistémica 4 . Este enfoque se apoya en el entendimiento de que por lo general no es posible medir la fracción activa o el ingrediente activo en el sitio de acción y, además, que existe cierta relación entre la eficacia/inocuidad y la concentración de la fracción activa y/o su metabolito o metabolitos importantes en la circulación sistémica. Para medir la BA de calidad del producto y establecer la BE, se podrá considerar la confianza de las mediciones farmacocinéticas como un bioensayo que evalúa la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento en la circulación sistémica. Un estudio típico se realiza como estudio cruzado. En este tipo de estudio, se supone que la eliminación, el volumen de distribución y la absorción, según lo determinado por variables fisiológicas (p.ej., vaciado gástrico, movilidad, pH) tienen menos variabilidad entre ocasiones en comparación con la variabilidad que resulta del desempeño de la formulación. Por lo tanto, se puede determinar diferencias entre los dos productos debido a factores de formulación. 2

2. Estudio preliminar

Si el patrocinador así lo desea, podrá realizar un estudio preliminar en un pequeño número de sujetos antes de proceder con un estudio completo de BE. Se puede utilizar el estudio para validar la metodología analítica, evaluar la variabilidad, optimizar los intervalos de tiempo de recogida de las muestras y proveer información adicional. Por ejemplo, para los fármacos convencionales de liberación inmediata, la sincronización cuidadosa de las muestras iniciales podría evitar el descubrimiento posterior en un estudio a escala completa de que la primera recogida de muestras ocurre después del pico de concentración plasmática. Para los fármacos de liberación modificada, un estudio preliminar puede ayudar a determinar el régimen de muestreo para evaluar el tiempo de inicio y el vaciamiento posológico. Un estudio piloto que documenta la BE podrá ser aceptable, siempre y cuando su diseño y ejecución sean apropiados y un número suficiente de sujetos (p.ej., 12) hayan completado el estudio.

3. Estudios fundamentales de bioequivalencia

Se proveen recomendaciones generales para un estudio de BE estándar basado en mediciones farmacocinéticas en el Apéndice 2.

4. Diseños de estudios no reiterados

Se recomiendan diseños de estudios no reiterados para los estudios de BE de la mayoría de las formulaciones farmacéuticas de liberación inmediata administradas oralmente. No obstante, los patrocinadores y/o solicitantes tienen la opción de usar diseños reiterados para estudios de BE de estos productos farmacéuticos. La sección III.A.5 más adelante describe estos estudios. En la sección IV se trata el método recomendado para el análisis de estudios no reiterados o reiterados para establecer la BE. El Apéndice 2 provee recomendaciones generales para diseños de estudio no reiterados.

5. Diseños de estudios reiterados

Se recomiendan diseños de estudios reiterados para estudios de BE de formulaciones posológicas de liberación modificada y productos farmacéuticos altamente variables (coeficiente de variación de variabilidad intraindividual ≥ 30%), incluyendo aquellos fármacos que son de liberación inmediata, liberación modificada y otros productos farmacéuticos de administración oral. En la sección IV se trata el método recomendado para el análisis de estudios reiterados para establecer la BE.

Los diseños de estudios reiterados ofrecen varias ventajas científicas en comparación con los diseños no reiterados. Las ventajas de los diseños de estudios reiterados son que (1) permiten comparaciones de varianzas intraindividual para los productos de prueba y referencia; (2) indican si el producto de prueba muestra una variabilidad intraindividual más alta o más baja en las medidas de biodisponibilidad cuando se compara con el producto de referencia; (3) sugieren si puede haber una interacción en el sujeto según formulación (S*F); (4) proveen más información acerca de los factores que subyacen el desempeño de la formulación; y (5) reducen el número de sujetos que hacen falta para el estudio de BE.

6. Población del estudio

Salvo indicación contraria en una guía específica, los sujetos reclutados para los estudios de BE in vivo deberán tener 18 años de edad o más y ser capaces de dar su consentimiento informado. Esta guía recomienda que los estudios de BE in vivo se realicen en individuos representativos de la población en general, tomando en cuenta los factores de edad, sexo y raza. Si el fármaco está destinado para uso en ambos sexos, el patrocinador deberá intentar incluir proporciones similares de varones y mujeres en el estudio. Si el fármaco está destinado a utilizarse principalmente en personas de tercera edad, el patrocinador deberá hacer un esfuerzo por incluir la mayor cantidad posible de sujetos de 60 años de edad o más. El número total de sujetos en el estudio deberá proveer una fuerza adecuada para la demostración de la BE, pero no se prevé que haya la fuerza suficiente para sacar conclusiones para cada subgrupo. No se recomienda el análisis estadístico de los subgrupos. Por lo general las restricciones en cuanto a la aceptación en el estudio deberán basarse exclusivamente en las consideraciones de inocuidad. En algunos casos, tal vez sea útil aceptar pacientes en los estudios de BE para los cuales está destinado el fármaco. En esta situación, los patrocinadores y/o solicitantes deberán hacer un esfuerzo por inscribir a pacientes cuya enfermedad esté en un estado evolutivo estable mientras dure el estudio de BE. Según 21 CRF 320.31, tal vez se requiera una IND para estudios de BE a fin de asegurar la seguridad de los pacientes para algunos productos que serán presentados en ANDA.

7. Estudios de dosis única/dosis múltiples

21 CFR 320.27(a)(3) define los casos donde pueden ser útiles los estudios de dosis múltiples. No obstante, por lo general esta guía recomienda estudios farmacocinéticos en dosis única para productos farmacéuticos de liberación tanto inmediata como modificada a fin de demostrar la BE, porque normalmente son más sensibles en evaluar la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento en la circulación sistémica (véase la sección V). Si hace falta un diseño de estudio de dosis múltiples, se deberá realizar la administración posológica y el muestreo apropiados para documentar el logro del estado estacionario.

8. Metodología bioanalítica

Los métodos bioanalíticos para los estudios de BA y BE deberán ser exactos, precisos, selectivos, sensibles y reproducibles. Habrá una guía de la FDA separada, titulada Bioanalytical Methods Validation for Human Studies [Validación de métodos bioanalíticos para estudios en humanos] (publicada como borrador en diciembre de 1998), cuando se termine, para ayudar a los patrocinadores en la validación de los métodos bioanalíticos.

9. Medidas farmacocinéticas de exposición sistémica

Las medidas farmacocinéticas tanto directas (p.ej., constante de velocidad, perfil de velocidad) como indirectas (p.ej., Cmax, Tmax, tiempo de absorción medio, tiempo de permanencia medio, Cmax normalizada a AUC) están limitadas a su capacidad para evaluar la velocidad de absorción. Por lo tanto, esta guía recomienda un cambio en el enfoque de estas medidas directas o indirectas de la velocidad de absorción a medidas de exposición sistémica. Se puede seguir usando la Cmax y AUC como medidas de BA de calidad del producto y de BE, pero más en términos de su capacidad para evaluar la exposición que de su capacidad para reflejar la velocidad y la medida de absorción. La dependencia de las medidas de exposición sistémica deberá reflejar velocidades y medidas de absorción comparables, que a su vez deberán lograr el objetivo estatutario y regulador subyacente de asegurar efectos terapéuticos comparables. Las medidas de exposición se definen en relación con las fracciones tempranas, máximas y totales del perfil de concentración-tiempo del plasma, el suero o la sangre, a saber:

a. Exposición temprana

Para los productos farmacéuticos de liberación inmediata administrados oralmente, por lo general se puede demostrar la BE mediante mediciones de exposición máxima y exposición total. Una medida de exposición temprana podrá estar indicada en base a ensayos de eficacia/inocuidad y/o estudios farmacocinéticos/farmacodinámicos apropiados que exigen un mejor control de la absorción del fármaco en la circulación sistémica (p.ej., para asegurar el inicio rápido de un efecto analgésico o para evitar una acción excesiva de bajada de la tensión arterial de un antihipertensivo). En este marco, la guía recomienda el uso de una AUC parcial como medida de exposición temprana. Se deberá truncar el área parcial en la mediana de los valores de Tmax de la población para la formulación de referencia. Se deberá recoger por lo menos dos muestras cuantificables antes del tiempo máximo esperado para permitir un cálculo adecuado del área parcial.

b. Exposición máxima

Se deberá evaluar la exposición máxima midiendo la concentración máxima del fármaco (Cmax), obtenida directamente de los datos sin interpolación.

c. Exposición total

Para los estudios de dosis única, la medición de la exposición total debería ser:

· El área debajo de la curva de concentración-tiempo en plasma/suero/sangre desde el tiempo cero hasta el tiempo t (AUC 0-t ), donde t es el último punto de tiempo con una concentración mensurable para la formulación individual.

· El área debajo de la curva de concentración-tiempo en plasma/suero/sangre desde el tiempo cero hasta tiempo infinito (AUC 0-∞ ) donde AUC 0-∞ = AUC 0-t + C t /_ Z , C t es la última concentración mensurable del fármaco y _ Z es la constante de velocidad de eliminación o terminal calculada según un método apropiado. También deberá referirse el período de semivida (t 1/ _ ) del fármaco.

Para estudios de estado estacionario, la medición de la exposición total deberá ser el área debajo de la curva de concentración-tiempo en plasma, suero o sangre desde el tiempo cero hasta el tiempo _ a lo largo de un intervalo posológico a estado estacionario (AUC 0- _ ), donde _ es la duración del intervalo posológico.

B. Estudios farmacodinámicos

No se recomiendan estudios farmacodinámicos para los productos farmacéuticos de administración oral cuando el fármaco se absorbe en la circulación sistémica y se puede utilizar un enfoque farmacocinético para evaluar la exposición sistémica y establecer la BE. Sin embargo, en aquellos casos donde no es posible un enfoque farmacocinético, se podrá utilizar métodos farmacodinámicos validados adecuadamente para demostrar la BE.

C. Estudios clínicos comparativos

Cuando no existan otros medios, los ensayos clínicos bien controlados en seres humanos pueden ser útiles para proveer evidencia de apoyo de BA o BE. Sin embargo, por lo general se considera insensible el uso de ensayos clínicos comparativos como enfoque para demostrar la BE y deberá evitarse en lo posible (21 CFR 320.24). El uso de estudios de BE con criterios de valoración de ensayos clínicos puede ser apropiado para demostrar la BE de productos farmacéuticos de administración oral cuando no es viable la medición de los ingredientes activos o las fracciones activas en un fluido biológico accesible (enfoque farmacocinético) o un enfoque farmacodinámico.

D. Estudios in vitro

En determinadas circunstancias, se puede documentar la BE y la BA de calidad del producto utilizando enfoques in vitro (21 CFR 320.24). Para productos farmacéuticos altamente solubles, altamente permeables, de disolución rápida, administrados oralmente, la documentación de BE utilizando un enfoque in vitro (estudios de disolución) es apropiada en base al sistema de clasificación biofarmacéutica _ . Es posible que este enfoque también sea apropiado en algunas circunstancias para evaluar la BE durante el período de la IND, para presentaciones de NDA y ANDA, y en presencia de determinados cambios posteriores a la aprobación para NDA y ANDA aprobadas. Además, siguen siendo aceptables los enfoques in vitro para documentar la BE de fármacos no bioproblemáticos aprobados antes de 1962 (21 CFR 320.33).

También se utilizan las pruebas de disolución para evaluar la calidad de lote a lote, donde el enfoque puede convertir una de las pruebas, con procedimientos definidos, en una especificación del fármaco para permitir la liberación de los lotes.También se utilizan las pruebas de disolución para (1) proveer control de procesos y seguridad cualitativa, y (2) evaluar la necesidad de estudios de BE adicionales relacionados con cambios menores posteriores a la aprobación, donde la disolución puede funcionar como señal de bioinequivalencia. Se alienta la caracterización por disolución in vitro para todas las formulaciones de productos investigados (incluso formulaciones prototipo), particularmente si se están definiendo las características de absorción in vivo para las diversas formulaciones de los productos. Es posible que tales esfuerzos permitan establecer una correlación in vitro-in vivo. Cuando hay una correlación o asociación in vitro-in vivo disponible (21 CFR 320.22), la prueba in vitro puede servir no sólo de especificación de control de calidad para el proceso de fabricación, sino también de indicador del desempeño del producto in vivo. Las siguientes guías proveen recomendaciones acerca de la elaboración de la metodología de disolución, el establecimiento de especificaciones y las aplicaciones reguladoras de las pruebas de disolución: (1) Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Form [Pruebas de disolución de formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata] (agosto de 1997) y (2) Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations [Formulaciones farmacéuticas orales de liberación prolongada: elaboración, evaluación y aplicación de correlaciones in vitro/in vivo] (septiembre de 1997).

Esta guía recomienda que se utilicen datos de disolución de tres lotes para tanto NDA como ANDA a fin de establecer las especificaciones de disolución para las formulaciones farmacéuticas de liberación modificada, incluyendo las formulaciones farmacéuticas de liberación prolongada.

IV. Comparación de medidas de BA en estudios de BE

Un enfoque de equivalencia ha sido y sigue siendo recomendado para las comparaciones de BE. El enfoque recomendado depende de (1) un criterio para permitir la comparación, (2) un intervalo de confianza para el criterio y (3) un límite de BE. Se recomienda la transformación logarítmica de las medidas de exposición antes del análisis estadístico. Los estudios de BE se realizan como estudios cruzados de dosis única. Se han analizado los datos usando un criterio medio de BE para comparar las medidas en estos estudios. Esta guía recomienda el uso continuado de un criterio medio de BE para comparar las medidas de BA para estudios de BE reiterados y no reiterados de los fármacos de liberación inmediata y modificada. No obstante, los patrocinadores tienen la opción de explicar por qué utilizarían otro criterio (p.ej., un criterio individual de BE para estudios de diseño reiterado de productos farmacéuticos altamente variables). Los patrocinadores deben documentar la selección del criterio en el protocolo del estudio. Los patrocinadores y/o solicitantes que deseen información adicional acerca de este enfoque deberán ponerse en contacto con la división de revisión del CDER apropiada. Se proveerán los criterios para permitir la comparación de medidas de BE en una guía para la industria de la FDA distinta 6 . Cuando se utiliza el criterio de BE individual o de la población, además de lograr el límite de BE en base a los límites de confianza, el cálculo del punto de la relación media geométrica de prueba/referencia deberá estar dentro del 80-125%.

V. Documentación de BA y BE

Por lo general se recomienda un estudio in vivo para todas las formulaciones farmacéuticas orales sólidas aprobadas después de 1962 y para los productos farmacéuticos bioproblemáticos aprobados antes de 1962. Se podrá otorgar una exención de estudios in vivo para diferentes concentraciones de un fármaco bajo 21 CFR 320.22(d)(2) cuando (1) el fármaco se encuentre en la misma formulación farmacéutica, pero en una concentración distinta; (2) esta concentración distinta es proporcionalmente similar en sus ingredientes activos e inactivos a la concentración del producto para el cual el mismo fabricante ha realizado un estudio in vivo aceptable; y (3) la nueva concentración cumple una prueba de disolución in vivo apropiada. Esta guía define proporcionalmente similar de dos maneras:

Definición 1 : Todos los ingredientes activos e inactivos se encuentran exactamente en la misma proporción entre concentraciones diferentes (p.ej., un comprimido con una concentración de 50 mg tiene exactamente la mitad de todos los ingredientes inactivos de un comprimido con una concentración de 100 mg, y dos veces la de un comprimido con una concentración de 25 mg).

Definición 2 : El peso total de la formulación farmacéutica sigue siendo el mismo para todas las concentraciones (dentro de ±5% del peso total de la concentración en la cual se realizó un bioestudio), se utilizan los mismos ingredientes inactivos para todas las concentraciones, y el cambio en cualquier concentración se obtiene modificando la cantidad del ingrediente activo y uno o más de los ingredientes inactivos 7 . Por ejemplo, con respecto a un comprimido aprobado de 5 mg, el peso total de los nuevos comprimidos de 1 y 2,5 mg sigue siendo casi el mismo, y los cambios en la cantidad del ingrediente activo se compensan con un cambio en uno o más de los ingredientes inactivos. Esta definición es aplicable por lo general a sustancias farmacológicas de alta potencia donde la cantidad de la sustancia farmacológica activa en la formulación farmacéutica es relativamente baja (p.ej., _ 5 mg).

A. Soluciones

Para soluciones orales, elíxires, jarabes, tinturas u otras formas solubilizadas, se puede demostrar la BA y/o BE usando estudios no clínicos (21 CFR 320.22(b)(3)(i)). Por lo general, se otorgan exenciones de estudios de BE in vivo para soluciones asumiendo que la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento es obvia y que las soluciones no contienen ningún excipiente que afecte significativamente a la absorción del fármaco (21 CFR 320.22 (b)(e)(iii)). Sin embargo, existen ciertos excipientes, tal como sorbitol o manitol, que pueden reducir la biodisponibilidad de fármacos con baja permeabilidad intestinal en las cantidades utilizadas a veces en las formulaciones farmacéuticas líquidas orales.

B. Suspensiones

Por lo general se debe establecer la BA y BE de una suspensión igual que para las formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata, y se recomiendan estudios tanto in vivo como in vitro.

C. Productos de liberación inmediata: cápsulas y comprimidos

1. Recomendaciones generales

Para estudios de BE y BA de calidad del producto, donde se enfoca la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento en la circulación sistémica, se debe realizar un estudio de dosis única en ayunas. Los estudios de BE in vivo deben estar acompañados por perfiles de disolución in vitro de todas las concentraciones de cada producto. Para ANDA, se debe realizar el estudio de BE entre el producto de prueba y el fármaco autorizado de referencia utilizando la concentración especificada en Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations [Productos farmacéuticos aprobados con evaluaciones de equivalencia terapéutica] (Libro naranja) .

2. Exenciones de estudios de BE in vivo (bioexenciones)

a. IND, NDA y ANDA: Antes de la aprobación

Cuando el fármaco tiene la misma formulación farmacéutica, pero en una concentración diferente, y es proporcionalmente similar en sus ingredientes activos e inactivos, se puede otorgar una exención para la demostración de BE in vivo de una o más concentraciones más bajas en base a pruebas de disolución y un estudio in vivo sobre la concentración más alta 8 .

Para una NDA, se determinará si es apropiado otorgar bioexenciones para una concentración más alta en base a (1) estudios de inocuidad y/o eficacia clínicas, incluyendo datos sobre la dosis y la conveniencia de la concentración más alta; (2) la cinética de eliminación lineal a lo largo del rango de dosis terapéuticas; (3) el hecho de que la concentración más alta sea proporcionalmente similar a la concentración más baja; y (4) el uso de los mismos procedimientos de disolución para ambas concentraciones y la obtención de resultados de disolución similares. Se deberá generar un perfil de disolución para todas las concentraciones.

Se deberá utilizar la prueba f 2 para comparar los perfiles de las distintas concentraciones del producto. Un valor de f 2 ≥ 50 indica un perfil de disolución suficientemente similar como para no necesitar estudios in vivo adicionales. Para un valor de f 2 <50, es posible que algunas discusiones adicionales con el personal de revisión del CDER ayude a determinar si es importante o no realizar un estudio in vivo (21 CFR 320.22 (d)(2)(ii)). El enfoque f 2 no es apropiado para productos farmacéuticos de disolución rápida (p.ej., ≥85% disuelto en 15 minutos o menos).

Para una ANDA, es posible que la realización de un estudio in vivo de una concentración que no sea la más alta sea apropiada por razones de seguridad, sujeto a la aprobación del personal de revisión. Además, al igual que con una NDA, la Agencia considerará una solicitud de exención para una concentración más alta recientemente aprobada cuando se haya realizado un estudio de BE in vivo en una concentración menor del mismo fármaco presentado en una ANDA en las siguientes circunstancias:

· Se ha demostrado una cinética de eliminación lineal a lo largo del rango de dosis terapéuticas.

· La concentración más alta es proporcionalmente similar a la concentración más baja.

· Se han presentado pruebas de disolución comparativas para la concentración más alta del fármaco de prueba y de referencia, y se han considerado aceptables.

· El patrocinador ha iniciado el estudio de BE en la concentración más baja dentro de los cinco días hábiles de la fecha de aprobación de una concentración más alta del fármaco autorizado de referencia. Se considera iniciado un estudio cuando se administra la dosis al primer sujeto.

Los patrocinadores de ANDA que desean presentar una solicitud de bioexención en estas circunstancias deberán contactar primero al Departamento Regulador de Apoyo, Oficina de Fármacos Genéricos, para asesoramiento acerca del procedimiento correcto de la presentación.

b. NDA y ANDA: después de la aprobación

Se provee información acerca de los tipos de estudios de disolución in vitro y de BE in vivo para productos farmacéuticos de liberación inmediata aprobados como NDA o ANDA en presencia de cambios posteriores a la aprobación especificados en un guía para la industria de la FDA titulada SUPAC:IR: Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation [SUPAC-IR: Formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata: Aumentos en escala y cambios posteriores a la aprobación: Química, fabricación y controles, pruebas de disolución in vitro y documentación de bioequivalencia in vivo] (noviembre de 1995). Para los cambios posteriores a la aprobación, se deberá realizar la comparación in vitro entre los productos anteriores al cambio y posteriores al cambio. En los casos donde se recomiendan comparaciones de perfiles de disolución, deberá utilizarse una prueba f 2 . Un valor de f 2 ≥50 sugiere un perfil de disolución suficientemente similar y no hacen falta estudios in vivo adicionales. Cuando se recomiendan estudios de BE in vivo, deberá realizarse la comparación para NDA entre los productos anteriores al cambio y posteriores al cambio, y para ANDA entre los productos posteriores al cambio y los productos farmacéuticos autorizados de referencia.

D. Productos de liberación modificada

Los productos de liberación modificada incluyen productos de liberación retrasada y productos de liberación prolongada (controlada).

Según la definición de la Farmacopea estadounidense ( U.S. Pharmacopeia , USP), los productos farmacéuticos de liberación retrasada son formulaciones farmacéuticas que liberan los fármacos después de la administración inmediata (es decir, estos productos farmacéuticos exhiben un retraso en las concentraciones plasmáticas cuantificables). Típicamente, los revestimientos (p.ej., revestimientos entéricos) tienen el propósito de demorar la liberación del medicamento hasta que la formulación farmacéutica haya pasado por el medio ácido del estómago. Las pruebas in vivo para los productos farmacéuticos de liberación retrasada son similares a los de los productos farmacéuticos de liberación prolongada. Las pruebas de disolución in vitro para estos productos deberían documentar que son estables bajo condiciones ácidas y que liberan el fármaco sólo en un medio neutro (p.ej., un pH de 6,8).

Los productos farmacéuticos de liberación prolongada son formulaciones farmacéuticas que permiten una reducción en la frecuencia posológica en comparación con la presencia del fármaco en una formulación farmacéutica de liberación inmediata. Estos productos farmacéuticos también pueden desarrollarse para reducir las fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas. Los productos de liberación prolongada pueden ser cápsulas, comprimidos, gránulos, miniesferas y suspensiones. Si cualquier parte de un fármaco incluye un componente de liberación prolongada, se aplican las siguientes recomendaciones.

1. NDA: estudios de BA y BE

Se puede presentar una NDA para una entidad molecular nueva no aprobada previamente, o para una sal, éster, profármaco u otro derivado no covalente nuevo de una entidad molecular nueva aprobada previamente, formulada como un fármaco de liberación modificada. El primer fármaco de liberación modificada para un fármaco de liberación inmediata aprobado previamente deberá presentarse como una NDA. Los productos de liberación modificada posteriores que son farmacéuticamente equivalentes y bioequivalentes al fármaco autorizado deberán presentarse como ANDA. Las recomendaciones de BE para la NDA de un producto de liberación prolongada se consideran en 21 CFR 320.25 (f). El propósito de un estudio de BA in vivo para el cual se presenta una reivindicación de liberación controlada es determinar si se cumplen todas las condiciones siguientes:

· El fármaco cumple las reivindicaciones de liberación controlada aseveradas.

· El perfil de BA establecido para el fármaco descarta la ocurrencia de cualquier vaciamiento posológico.

· El desempeño del estado estacionario del fármaco es equivalente a un fármaco de liberación controlada o no controlada actualmente comercializado que contiene el mismo ingrediente farmacológico activo o fracción terapéutica estando sujeto a una solicitud completa de fármaco nuevo aprobada.

· La formulación del fármaco provee un desempeño farmacocinético coherente entre las unidades posológicas individuales.

Según lo observado en 21 CFR 320.25 (f)(2), el o los materiales de referencia para tal estudio de BA deberán escogerse para permitir una evaluación científica apropiada de las reivindicaciones de liberación controlada realizadas para el fármaco, como:

· Una solución o suspensión del ingrediente farmacológico activo o la fracción terapéutica.

· Un fármaco de liberación no controlada actualmente comercializado que contiene el mismo ingrediente farmacológico activo o fracción terapéutica, y que se administra según las recomendaciones posológicas marcadas.

· Un fármaco de liberación controlada actualmente comercializado sujeto a una solicitud completa de fármaco nuevo aprobada que contiene el mismo ingrediente farmacológico activo o fracción terapéutica, y que se administra según las recomendaciones posológicas marcadas.

Para satisfacer las recomendaciones del CFR de los estudios de BA para un fármaco de liberación prolongada presentado como una NDA, esta guía recomienda los siguientes estudios:

· Un estudio de dosis única, en ayunas, de todas las concentraciones de comprimidos/cápsulas y la concentración más alta de cápsulas en cuentas.

· Un estudio de dosis única sobre el efecto de los alimentos para la concentración más alta.

· Un estudio de estado estacionario para la concentración más alta.

Cuando ocurren cambios sustanciales en los componentes/la composición y/o el método de fabricación de un fármaco de liberación prolongada entre la formulación farmacéutica de la NDA a comercializarse y el material de ensayo clínico, se recomiendan estudios de BE.

2. ANDA: estudios de BE

Para productos de liberación prolongada presentados como ANDA, se recomiendan los siguientes estudios: (1) un estudio de dosis única, reiterado, en ayunas, comparando la concentración más alta del producto de prueba y el producto autorizado de referencia, y (2) un estudio del efecto de los alimentos, no reiterado, comparando la concentración más alta de los productos de prueba y referencia (sección VI.A). Ya que se considera que los estudios de dosis única son más sensibles en tratar la cuestión principal de la BE (es decir, la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento en la circulación sistémica), por lo general no se recomiendan estudios de dosis múltiples, incluso en los casos donde exista una cinética no lineal.

3. Exenciones de estudios de BE in vivo (bioexenciones): NDA y ANDA

a. Cápsulas en cuentas - _ oncentración más baja

Para las cápsulas en cuentas de liberación prolongada donde la concentración difiere sólo en el número de cuentas que contienen la fracción activa, deberá realizarse un estudio de BE de dosis única y en ayunas sólo en la concentración más alta, con una exención de los estudios in vivo para las concentraciones más bajas en base a los perfiles de disolución. Deberá generarse un perfil de disolución para cada concentración usando el método de disolución recomendado. Deberá utilizarse la prueba f 2 para comparar los perfiles de las diferentes concentraciones del producto. Se puede utilizar un valor de f 2 ≥ 50 para confirmar que no hace falta estudios in vivo adicionales.

b. Comprimidos - _ oncentración más baja

Para los comprimidos de liberación prolongada, cuando el fármaco existe en la misma formulación farmacéutica pero en una concentración diferente, es proporcionalmente similar en sus ingredientes activos e inactivos, y tiene el mismo mecanismo de liberación del fármaco, se podrá otorgar una exención de la determinación de BE in vivo de una o más de las concentraciones más bajas en base a comparaciones de perfiles de disolución, con un estudio in vivo sólo para la concentración más alta. Los productos farmacéuticos deberán exhibir perfiles de disolución similares entre la concentración más alta y las concentraciones más bajas en base a la prueba f 2 en por lo menos tres medios de disolución (p.ej., pH de 1,2, 4,5 y 6,8). Deberá generarse un perfil de disolución para el producto de prueba y referencia de todas las concentraciones.

4. Cambios después de la aprobación

Se provee información sobre los tipos de estudios de disolución in vitro y de BE in vivo para productos farmacéuticos de liberación prolongada como NDA o ANDA en presencia de cambios posteriores a la aprobación especificados en una guía para la industria de la FDA titulada SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation [SUPAC-MR: Formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación modificada: Aumento en escala y cambios posteriores a la aprobación: Química, fabricación y controles, pruebas de disolución in vitro y documentación de bioquivalencia in vivo] (septiembre de 1997). Para cambios posteriores a la aprobación, deberá realizarse la comparación in vitro entre los productos anteriores al cambio y posteriores al cambio. En los casos donde se recomiendan comparaciones de perfiles de disolución, deberá utilizarse una prueba f 2 . Un valor de f 2 ≥ 50 sugiere un perfil de disolución similar. La incapacidad de demostrar perfiles de disolución similares podría resultar en la necesidad de realizar un estudio de BE in vivo. Cuando se realizan estudios de BE in vivo, deberá realizarse la comparación para NDA entre los productos anteriores al cambio y posteriores al cambio, y para las ANDA entre el producto posterior al cambio y el fármaco autorizado de referencia.

E. Formulaciones farmacéuticas varias

Se deberá probar los productos farmacéuticos de disolución rápida, tales como formulaciones farmacéuticas bucales y sublinguales, por disolución in vitro y BA y/o BE in vivo. También deberá evaluarse los comprimidos masticables por BA y/o BE in vivo. Los comprimidos masticables (en general) deberán someterse a disolución in vitro porque podrían ser tragados por un paciente sin la masticación debida. Por lo general, las condiciones de prueba de disolución in vitro para los comprimidos masticables deberían ser iguales que las de los comprimidos no masticables del mismo ingrediente activo o fracción activa. En raras ocasiones, podrían estar indicadas condiciones de prueba o criterios de aceptación diferentes para los comprimidos masticables y no masticables, pero estas diferencias, de existir, deberían resolverse con la división de revisión correspondiente.

VI. Temas especiales

A. Estudios de efectos de los alimentos

La coadministración de alimentos con productos farmacéuticos orales puede influenciar la BA y/o BE del fármaco. Los estudios de BA sobre el efecto de los alimentos se enfoca en los efectos de los alimentos en la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento así como la absorción de la sustancia farmacológica. Los estudios de BE con alimentos se enfocan en demostrar una BA comparable entre los productos de prueba y referencia cuando se coadministran con las comidas. Por lo general, se recomienda un estudio cruzado de dosis única, de dos períodos, dos tratamiento y dos secuencias para los estudios de BE y BA de los efectos de los alimentos.

B. Partes a medirse

1. Fármaco original versus metabolitos

Las fracciones que deben medirse en los fluidos biológicos recogidos en los estudios de BA y BE son el ingrediente farmacológico activo o su fracción activa en la formulación farmacéutica administrada (fármaco precursor) y, de corresponder, sus metabolitos activos (21 CFR 320.24 (b)(1)(i)) 9 . Esta guía recomienda los siguientes enfoques para los estudios de BA y BE.

Para los estudios de BA (véase la sección II.B), la determinación de las fracciones que deben medirse en los fluidos biológicos deberá tener en cuenta tanto la concentración como la actividad. Concentración se refiere a la cantidad relativa del fármaco original o un metabolito o más en un volumen dado de un fluido biológico accesible, tal como sangre o plasma. Actividad se refiere a la contribución relativa del fármaco original y su(s) metabolito(s) en los fluidos biológicos a la inocuidad y/o eficacia clínicas del fármaco. Para los estudios de BA, deberá medirse tanto el fármaco original como sus metabolitos activos más importantes, de ser analíticamente viable.

Para los estudios de BE, por lo general se recomienda la medición sólo del fármaco original liberado de la formulación farmacéutica, en lugar del metabolito. El fundamento de esta recomendación es que el perfil de concentración-tiempo del fármaco original es más sensible a cambios en el desempeño de la formulación que un metabolito, que refleja más la formación, distribución y eliminación del metabolito. Las siguientes son excepciones a este enfoque general:

· Es posible que se prefiera la medición de un metabolito cuando los niveles del fármaco original son demasiado bajos para permitir una medición analítica confiable en la sangre, el plasma o el suero durante un período adecuado. Los datos del metabolito obtenidos de estos estudios deberán someterse a un enfoque de intervalos de confianza para demostrar la BE. Si existe una inquietud clínica relacionada con la eficacia o la inocuidad del fármaco original, los patrocinadores y/o solicitantes deberán contactar con la división de revisión apropiada para determinar si se debe medir y analizar estadísticamente el fármaco original.

· Es posible que un metabolito se forme como resultado de un metabolismo de la pared intestinal u otro metabolismo presistémico. Si el metabolito contribuye significativamente a la seguridad y/o la eficacia, se deberá medir tanto el metabolito como el fármaco precursor. Cuando la actividad relativa del metabolito es baja y no contribuye significativamente a la seguridad y/o la eficacia, no hace falta medirlo. Se deberá analizar el fármaco precursor medido en estos estudios de BE utilizando un enfoque de intervalos de confianza. Se puede utilizar los datos del metabolito para proveer evidencia de apoyo para un resultado terapéutico comparable.

2. Enantiómeros versus racematos

Para los estudios de BA, puede ser importante la medición de los enantiómeros individuales. Para los estudios de BE, esta guía recomienda medir el racemato utilizando un ensayo aquiral. Se recomienda la medición de los enantiómeros individuales en los estudios de BE sólo cuando se cumplen todas las condiciones siguientes: (1) los enantiómeros exhiben características farmacodinámicas diferentes; (2) los enantiómeros exhiben características farmacocinéticas diferentes; (3) la actividad primaria de eficacia/inocuidad reside en el enantiómero menor; y (4) existe una absorción no lineal (expresada por un cambio en la relación de concentración del enantiómero con cambio en la velocidad de introducción del fármaco) para por lo menos uno de los enantiómeros. En tales casos, deberá aplicarse los criterios de BE a los enantiómeros por separado.

3. Productos farmacéuticos con mezclas complejas como ingredientes activos

Determinados productos farmacéuticos pueden contener sustancias farmacológicas complejas (es decir, partes activas o ingredientes activos que son mezclas de componentes de fuentes naturales y/o sintéticas múltiples). Es posible que todos o algunos de los componentes de estas sustancias farmacológicas complejas no estén caracterizadas con respecto a la estructura química y/o actividad biológica. La cuantificación de todos los componentes activos o potencialmente activos en los estudios farmacocinéticos para documentar BA/BE no es necesaria ni deseable. Más bien, los estudios de BA y BE deberán basarse en un pequeño número de marcadores de la velocidad y la medida de absorción. Aunque necesariamente exigen una determinación caso por caso, los criterios para la selección de los marcadores incluyen la cantidad de la fracción en la formulación farmacéutica, los niveles plasmáticos o sanguíneos de la fracción, y la actividad biológica de la fracción en relación con otras fracciones en la mezcla compleja. Cuando los enfoques farmacocinéticos no sean viables para evaluar la velocidad y la medida de absorción de una sustancia farmacológica de un medicamento, es posible que se prefieran enfoques in vitro. Es posible que hagan falta enfoques farmacodinámicos o clínicos si no hay ninguna fracción cuantificable disponible para los estudios farmacocinéticos in vivo o in vitro.

C. Fármacos con una semivida larga

En un estudio de BA/farmacocinético que involucra un producto oral con un fármaco con una semivida larga, la caracterización adecuada de la semivida requiere un muestreo de sangre a lo largo de un período prolongado. Para una determinación de BE en un producto oral con un fármaco con una semivida larga, se puede realizar un estudio cruzado, no reiterado, de dosis única, siempre y cuando se utilice un período adecuado de eliminación. Si es problemático realizar un estudio cruzado, se puede utilizar un estudio de BE con diseño paralelo. Para un estudio cruzado o paralelo, el tiempo de recogida de las muestras deberá ser suficiente para asegurar que se haya completado el tránsito gastrointestinal (aproximadamente 2 a 3 días) del fármaco y la absorción de la sustancia farmacológica. Se puede utilizar la Cmax y una AUC oportunamente truncada para caracterizar la exposición máxima y total al fármaco, respectivamente. Para fármacos que muestran una baja variabilidad intraindividual en su distribución y eliminación, se puede utilizar una AUC truncada a las 72 horas (AUC 0-72 h ) en lugar de AUC 0-t o AUC 0- ∞ . Para fármacos que muestran una alta variabilidad intraindividual en su distribución y eliminación, el truncamiento de la AUC demanda cautela. En tales casos, los patrocinadores y/o solicitantes deberán consultar al personal de revisión apropiado.

D. Primer punto de Cmax

El primer punto de una curva de concentración-tiempo en un estudio de BE basado en mediciones de sangre y/o plasma a veces es el punto más alto, dando lugar a una pregunta acerca de la medición de la verdadera Cmax debido a tiempos de muestreo insuficientemente tempranos. Es posible que un estudio preliminar cuidadosamente realizado evite este problema. La obtención de un punto de tiempo temprano entre 5 y 15 minutos después de la administración, seguida por la obtención de muestras adicionales (p.ej., dos a cinco) durante la primera hora después de la administración tal vez sean suficientes para evaluar las concentraciones máxima tempranas. Si se sigue este enfoque de muestreo, deberá considerarse que los conjuntos de datos son adecuados, aun cuando la concentración más alta observada ocurra en el primer punto de tiempo.

E. Fármacos de administración oral indicados para acción localizada

Se puede obtener la documentación de BA de calidad del producto para NDA donde la sustancia farmacológica produce sus efectos por acción local en el sistema gastrointestinal utilizando estudios de eficacia e inocuidad clínica y/o estudios in vitro oportunamente diseñados y validados. Asimismo, se puede lograr la documentación de BE para ANDA, y para tanto NDA como ANDA en presencia de ciertos cambios posteriores a la aprobación, utilizando estudios de BE con criterios de valoración de eficacia e inocuidad clínica y/o estudios in vitro oportunamente diseñados y validados si éstos reflejan efectos clínicos importantes o son más sensibles a los cambios en el desempeño del producto en comparación con un estudio clínico. Para asegurar una inocuidad comparable, es posible que estudios adicionales con y sin alimentos ayuden a entender el grado de exposición sistémica que ocurre tras la administración de un fármaco destinado a acción local en el sistema gastrointestinal.

F. Fármacos con un rango terapéutico estrecho

Esta guía define productos farmacéuticos de rango terapéutico estrecho 10 como aquellos que contienen ciertas sustancias farmacológicas que están sujetas al monitoreo farmacodinámico o de concentración terapéutica del fármaco y/o donde la marca del producto indica una designación de rango terapéutico estrecho. Los ejemplos incluyen digoxina, litio, fenitoína, teofilina y warfarina. Ya que no todos los fármacos sujetos al monitoreo farmacodinámico o de concentración terapéutica del fármaco son fármacos de rango terapéutico estrecho, los patrocinadores y/o solicitantes deberán contactar con la división de revisión apropiada en el CDER para determinar si se debe considerar o no que un fármaco tiene un rango terapéutico estrecho.

Esta guía recomienda que los patrocinadores consideren pruebas y/o controles adicionales para asegurar la calidad de los productos farmacéuticos que contienen fármacos de rango terapéutico estrecho. El enfoque está diseñado para proveer una mayor seguridad de intercambiabilidad para productos farmacéuticos que contienen fármacos de rango terapéutico estrecho especificados. No está diseñado para influenciar el ejercicio de la medicina o la farmacia.

Salvo que se indique lo contrario en una guía específica, esta guía recomienda que el límite de BE tradicional del 80-125% para los fármacos de rango terapéutico no estrecho sea la misma para las medidas de biodisponibilidad (AUC y Cmax) que la de los fármacos de rango terapéutico estrecho.

APÉNDICE 1

Lista de guías que serán reemplazadas

1. Guidelines for the Evaluation of Controlled Release Drug Products [Guías para la evaluación de productos farmacéuticos de liberación controlada] (abril de 1984).

2. Statistical Procedures for Bioequivalence Studies Using a Standard Two-Treatment Crossover Design [Procedimientos estadísticos para estudios de bioequivalencia utilizando un diseño de cruce estándar de dos tratamientos] (julio de 1992).

3. Oral Extended (Controlled) Release Dosage Form: In Vivo Bioequivalence and In Vitro Dissolution Testing [Formulación farmacéutica de liberación prolongada (controlada) oral: pruebas de bioequivalencia in vivo y disolución in vitro] (septiembre de 1993).

4. Guía para la industria en borrador, In Vivo Bioequivalence Studies Based on Population and Individual Bioequivalence Approaches [Estudios de bioequivalencia in vivo basados en enfoques de bioequivalencia de la población e individuales] (octubre de 1997).

5. Guías de bioequivalencia específicas a fármacos de la División de Bioequivalencia, Oficina de Fármacos Genéricos, Oficina de Ciencia Farmacéutica, Centro de Evaluación e Investigación de Fármacos (sus siglas en inglés es CDER), FDA.

APÉNDICE 2

Diseño y manipulación de datos para estudios farmacocinéticos generales

Se recomiendan los siguientes enfoques generales para los estudios de BE farmacocinéticos in vivo, tanto reiterados como no reiterados, reconociendo que se podrán ajustar los elementos para determinadas sustancias farmacológicas y productos farmacéuticos.

Realización del estudio:

· Se deberá administrar los productos de prueba o referencia con unas 8 onzas (240 mL) de agua a un número apropiado de sujetos en ayunas, salvo que el estudio sea un estudio de BA/BE sobre los efectos de los alimentos.

· Por lo general, se deberá administrar la concentración más alta comercializada como una sola unidad. Si hace falta por razones analíticas, se podrán administrar unidades múltiples de la concentración más alta, siempre y cuando la dosis única total quede dentro del rango de dosis marcado.

· Cada tratamiento deberá estar separado por un período adecuado de eliminación (p.ej., más de 5 veces el período de semivida de las fracciones que van a medirse).

· Deberá enunciarse los números de lote de los productos tanto de prueba como autorizados de referencia, así como la fecha de caducidad del producto de referencia. El contenido farmacológico del producto de prueba no deberá diferir en más del 5 por ciento del producto autorizado de referencia. El patrocinador deberá incluir una declaración de la composición del producto de prueba y, en lo posible, una comparación paralela de las composiciones de los productos de prueba y autorizados de referencia. Según 21 CFR 320.38, se deberá guardar las muestras de los productos de prueba y autorizados de referencia durante 5 años.

· Antes y durante cada fase del estudio, los sujetos deberán (1) poder tomar agua a gusto salvo una hora antes y después de la administración del fármaco; (2) ser provistos de comidas estándares no menos de 4 horas después de la administración del fármaco; (3) abstenerse de bebidas alcohólicas durante las 24 horas previas a cada período de estudio y hasta después de que se haya obtenido la última muestra de cada período.

Obtención de muestras y tiempos de muestreo:

· En condiciones normales, se deberá utilizar sangre, en lugar de orina o tejido. En la mayoría de los casos, se mide el fármaco o sus metabolitos en el suero o el plasma. No obstante, en determinados casos la sangre podrá ser más apropiada para el análisis. Se deberá obtener las muestras de sangre en los momentos apropiados para describir las fases de absorción, distribución y eliminación del fármaco. Para la mayoría de los fármacos, se deberá obtener de 12 a 18 muestras, incluyendo una muestra antes de administrar la dosis, por sujeto por dosis. Este muestreo debería continuar durante por lo menos tres veces la semivida del fármaco o más. El tiempo exacto de la obtención de muestras depende de la naturaleza del fármaco y la contribución de la formulación farmacéutica administrada. Deberá espaciarse la obtención de muestras de tal modo que se pueda calcular con precisión la concentración máxima del fármaco en la sangre (Cmax) así como la constante de velocidad de eliminación final (_ Z ). Deberá obtenerse por lo menos tres a cuatro muestras durante la fase lineal logarítmica final para obtener un cálculo preciso de _ Z de la regresión lineal. Se deberá registrar el tiempo horario real cuando se obtienen las muestras así como el tiempo transcurrido en relación con la administración del fármaco.

Sujetos con concentraciones predosis en plasma:

· Si la concentración predosis es igual o menor al 5 por ciento del valor de la Cmax en ese sujeto, se pueden incluir los datos del sujeto sin ningún ajuste en todas las mediciones y los cálculos farmacocinéticos. Si el valor de la predosis es mayor al 5 por ciento de la Cmax, se deberá eliminar al sujeto de todas las evaluaciones del estudio de BE.

Supresión de datos debido a vómitos:

· Los datos de los sujetos que experimenten emesis durante el transcurso de un estudio de BE para productos de liberación inmediata deberán suprimirse del análisis estadístico si los vómitos ocurren en o antes de 2 veces el Tmax medio. En el caso de productos de liberación modificada, se deberá suprimir los datos de sujetos que experimenten emesis en cualquier momento durante el intervalo posológico marcado.

Se recomienda la presentación de la siguiente información farmacocinética:

· Concentraciones plasmáticas y puntos de tiempo.

· Sujeto, período, secuencia, tratamiento.

· AUC 0-t , AUC 0- ∞ , Cmax, Tmax, _ Z y t 1/ __

· Variabilidad interindividual, intraindividual y/o total, de estar disponible.

· Componente de varianza de interacción de sujeto según formulación (_ D 2 ), si se utiliza el criterio de BE individual.

· Cmin (concentración al final de un intervalo posológico), Cav (concentración media durante un intervalo posológico), grado de fluctuación [(Cmax-Cmin)/Cav] y oscilación [(Cmax-Cmin)/Cmin] si se emplean estudios de estado estacionario.

· AUC parcial, solicitada sólo según lo expuesto en la sección III.A.9.a.

Además, deberá proveerse la siguiente información estadística para AUC 0-t , AUC 0- ∞ y Cmax:

· Media geométrica

· Media aritmética

· Relación de medias

· Intervalos de confianza

Deberá proveerse la transformación logarítmica para las medidas utilizadas para demostrar la BE.

Redondeo de valores de intervalos de confianza:

No deberá redondearse los valores de intervalos de confianza (CI); por lo tanto, para pasar un límite de CI de 80-125, el valor debe ser de por lo menos 80,00 y no más de 125,00.

Fuente http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm

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Pruebas de disolución de formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata

I. INTRODUCCIÓN

Esta guía está elaborada para formas de dosificación de liberación inmediata (IR) y tiene el propósito de proveer (1) recomendaciones generales para las pruebas de disolución; (2) enfoques para establecer especificaciones de disolución relacionadas con las características biofarmacéuticas de la sustancia medicinal; (3) métodos estadísticos para comparar los perfiles de disolución; y (4) un proceso para ayudar a determinar cuándo las pruebas de disolución bastan para otorgar una exención de un estudio de bioequivalencia in vivo . Este documento también provee recomendaciones para pruebas de disolución para ayudar a asegurar calidad y rendimiento continuos del producto medicinal después de ciertos cambios de fabricación posteriores a la aprobación. Se provee información sumaria sobre la metodología de disolución, los aparatos y las condiciones operativas para las pruebas de disolución de productos de IR en forma resumida en el Apéndice A. Esta guía tiene el propósito de complementar la guía de SUPAC-IR para la industria: Formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata ; Aumentos en escala y cambios posteriores a la aprobación: q uímica, fabricación y controles, pruebas de disolución in vitro y documentación de bioequivalencia in vivo , con referencia específica a la generación de perfiles de disolución con fines comparativos.

II. ANTECEDENTES

La absorción de un fármaco desde una forma de dosificación sólida tras la administración oral depende de la liberación de la sustancia medicinal del producto medicinal, la disolución o solubilización del fármaco bajo condiciones fisiológicas y la permeabilidad por el sistema gastrointestinal. Debido a la naturaleza crítica de estos primeros dos pasos, la disolución in vitro puede ser relevante a la predicción del rendimiento in vivo . En base a esta consideración general, se utilizan las pruebas de disolución in vitro para las formas de dosificación oral sólidas, como comprimidos y cápsulas, para (1) evaluar la calidad de un producto medicinal lote a lote; (2) guiar el desarrollo de nuevas formulaciones;

y (3) asegurar la calidad y el rendimiento continuados del producto después de ciertos cambios, tales como cambios en la formulación, el proceso de fabricación, el sitio de fabricación y el aumento en escala del proceso de fabricación.

Se deberá considerar el conocimiento actual acerca de la solubilidad, permeabilidad, disolución y farmacocinética de un producto medicinal al definir las especificaciones de las pruebas de disolución para el proceso de aprobación del fármaco. También se deberá utilizar este conocimiento para asegurar la equivalencia continuada del producto, así como para asegurar la igualdad del producto bajo ciertos cambios de escala y posteriores a la aprobación.

Las solicitudes de fármacos nuevos (NDA) presentadas a la Administración de Alimentos y Drogas (FDA) contienen datos de biodisponibilidad y datos de disolución in vitro que, junto con los datos de química, fabricación y controles (CMC), caracterizan la calidad y el rendimiento del producto medicinal. Por lo general se obtienen los datos de disolución in vitro de tandas que han sido utilizadas en estudios clínicos y/o de biodisponibilidad fundamentales y de otros estudios humanos realizados durante el desarrollo del producto. Se requieren datos de bioequivalencia aceptables y datos comparables de disolución in vitro y CMC para la aprobación de las solicitudes abreviadas de fármacos nuevos (ANDA) (21 CFR 314.94). Las especificaciones in vitro para los productos genéricos deberán establecerse en base a un perfil de disolución. Para las solicitudes de fármacos nuevos, así como las solicitudes de fármacos genéricos, las especificaciones de disolución deberán basarse en tandas aceptables clínicas, de biodisponibilidad y/o bioequivalencia.

Una vez establecidas las especificaciones en una NDA, se publican las especificaciones de disolución para la seguridad cualitativa de tanda en tanda en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) como normas en compendio, que se convierten en las especificaciones oficiales para todos los productos de IR posteriores con los mismos ingredientes activos. Por lo general, estas normas de disolución en compendio son pruebas de disolución de punto único, no perfiles.

III. SISTEMA DE CLASIFICACIÓN DE BIOFARMACÉUTICA

En base a la solubilidad y permeabilidad de los fármacos, se recomienda el siguiente Sistema de Clasificación de Biofarmacéutica (BCS) en la literatura (Amidon 1995):

Caso 1: Fármacos de alta solubilidad - alta permeabilidad

Caso 2: Fármacos de baja solubilidad - alta permeabilidad

Caso 3: Fármacos de alta solubilidad - baja permeabilidad

Caso 4: Fármacos de baja solubilidad - baja permeabilidad

Se puede utilizar esta clasificación como base para establecer las especificaciones de disolución in vitro y también puede proveer una base para predecir la probabilidad de lograr una correlación in vivo-in vitro (IVIVC) exitosa. La solubilidad de un fármaco se determina disolviendo la dosis unitaria más alta del fármaco en 250 mL de tampón ajustado a un pH de entre 1,0 y 8,0. Se considera que una sustancia medicinal es altamente soluble cuando la dosis/el volumen de solubilidad de la solución son menores de o igual a 250 mL. Por lo general los fármacos de alta permeabilidad son aquellos con un grado de absorción mayor del 90% ante la ausencia de

inestabilidad documentada en el sistema gastrointestinal o cuya permeabilidad se haya determinado experimentalmente. El BCS sugiere que para fármacos de alta solubilidad, alta permeabilidad (caso 1) y en algunos casos para fármacos de alta solubilidad, baja permeabilidad (caso 3), una disolución del 85% en 0,1N de HCl en 15 minutos puede asegurar que la biodisponibilidad del fármaco no esté limitada por disolución. En estos casos, el paso de limitación de velocidad para la absorción del fármaco es el vaciamiento gástrico.

El tiempo de residencia (vaciamiento) gástrico T50% medio es de 15-20 minutos bajo condiciones de ayuno. En base a esta información, una conclusión conservadora es que un producto medicinal que experimenta una disolución del 85% en 15 minutos bajo condiciones de prueba de disolución suaves en 0,1N de HCl se comporta como una solución y por lo general no debería tener ningún problema de biodisponibilidad. Si la disolución es más lenta que el vaciamiento gástrico, se recomienda un perfil de disolución con puntos temporales múltiples en medios múltiples.

En el caso de fármacos de baja solubilidad/alta permeabilidad (caso 2), la disolución del fármaco puede ser el paso de limitación de velocidad para la absorción del fármaco y se puede esperar una IVIVC. Se recomienda un perfil de disolución en medios múltiples para los productos medicinales de esta categoría. En el caso de fármacos de alta solubilidad/baja permeabilidad (caso 3), la permeabilidad es el paso de control de velocidad y es posible una IVIVC limitada, según las velocidades relativas de disolución y tránsito intestinal. Los fármacos del caso 4 (es decir, baja solubilidad/baja permeabilidad) presentan problemas significativos para la entrega oral del fármaco.

IV. CÓMO ESTABLECER LAS ESPECIFICACIONES DE DISOLUCIÓN

Se establecen las especificaciones de disolución in vitro para asegurar la constancia de tanda en tanda y para indicar posibles problemas con la biodisponibilidad in vivo . Para las NDA, las especificaciones de disolución deberán basarse en tandas clínicas, de biodisponibilidad fundamental y/o bioequivalencia aceptables. Para las ANDA/AADA, las especificaciones de disolución deberán basarse en el rendimiento de las tandas de bioequivalencia aceptables del producto medicinal. Las especificaciones de disolución de las NDA deberán basarse en la experiencia obtenida durante el proceso de desarrollar el fármaco y el rendimiento in vitro de tandas de prueba apropiadas. En el caso de un producto medicinal genérico, por lo general las especificaciones de disolución son las mismas del fármaco de referencia que figura en la lista (RLD). Se confirman las especificaciones probando el rendimiento de disolución del producto medicinal genérico de un estudio de bioequivalencia aceptable. Si la disolución del producto genérico es sustancialmente distinta en comparación con la del fármaco de referencia que figura en la lista y los datos in vivo siguen siendo aceptables, se puede establecer una especificación de disolución distinta para el producto genérico. Una vez que se establece una especificación de disolución, el producto medicinal deberá cumplir con esa especificación a lo largo de su vida de estante.

La guía Q1A de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) ( Pruebas de estabilidad de sustancias medicinales y productos medicinales nuevos ) ha recomendado que para una NDA se coloquen tres tandas (dos piloto y una de menor escala) en pruebas de estabilidad. Estas tandas también pueden utilizarse para establecer especificaciones de disolución cuando existe una relación oportuna de bioequivalencia entre estas tandas y tanto la tanda de ensayo clínico fundamental como el producto medicinal propuesto para el mercado.

La guía describe tres categorías de especificaciones de pruebas de disolución para productos medicinales de liberación inmediata.

· Especificaciones de punto único

Como prueba de control de calidad rutinaria. (Para productos medicinales altamente solubles y de rápida disolución.)

· Especificaciones de dos puntos

1. Para caracterizar la calidad del producto medicinal.

2. Como prueba de control de calidad rutinaria para ciertos tipos de productos medicinales (p.ej., un producto medicinal de disolución lenta o poco soluble en agua como carbamazepina).

· Comparación de perfiles de disolución

1. Para aceptar la igualdad de productos bajo cambios relacionados con SUPAC.

2. Para eximir de los requisitos de bioequivalencia para las concentraciones menores de una forma de dosificación.

3. Para apoyar exenciones para otros requisitos de bioequivalencia.

En el futuro, un enfoque de dos puntos en el tiempo puede ser útil, tanto para caracterizar un producto medicinal como para servir de especificación de control de calidad.

A. Enfoques para establecer especificaciones de disolución para una entidad química nueva

Se presentan la metodología y las especificaciones de disolución elaboradas por un patrocinador en la sección de biofarmacéutica (21 CFR 320.24(b)(5)), y la sección de química, fabricación y controles (21 CFR 314.50(d)(1)(ii)(a)) de una NDA. Se deberá elaborar las características de disolución del producto medicinal en base a la consideración del perfil de solubilidad del pH y la pKa de la sustancia medicinal. La medición de la permeabilidad o el coeficiente de partición de octanol/agua del fármaco puede ser útil en la selección de la metodología y las especificaciones de disolución. Las especificaciones de disolución se establecen consultando al personal de biofarmacéutica y revisión de CMC en la Oficina de Ciencia Farmacéutica (OPS). Para las NDA, las especificaciones deberán basarse en las características de disolución de tandas utilizadas en ensayos clínicos fundamentales y/o en estudios de biodisponibilidad confirmativos. Si la formulación propuesta para la comercialización difiere significativamente del producto medicinal utilizado en los ensayos clínicos fundamentales, se recomienda realizar pruebas de disolución y bioequivalencia entre las dos formulaciones.

Se deberá realizar las pruebas de disolución bajo condiciones de prueba suaves, método de cesta a 50/100 rpm o método de paleta a 50/75 rpm, en intervalos de 15 minutos, para generar un perfil de disolución. Para productos que se disuelven rápidamente, tal vez haga falta generar un muestreo de perfiles adecuados a intervalos de 5 ó 10 minutos. Para productos medicinales altamente solubles y de disolución rápida (clases 1 y 3 del BCS), basta una especificación de prueba de disolución de punto único de 85% de NLT (Q=80%) en 60 minutos o menos como prueba de control de calidad rutinaria de uniformidad de tanda en tanda. Para fármacos que se disuelven lentamente o que son poco solubles en agua (clase 2 del BCS), se recomienda una especificación de disolución de dos puntos, uno a los 15 minutos que debe incluir una gama de disolución (una ventana de disolución) y el otro en un punto posterior (30, 45 ó 60 minutos) para asegurar una disolución del 85% para caracterizar la calidad del producto. Se espera que el producto cumplirá las especificaciones de disolución a lo largo de su vida de estante. Si las características de disolución del producto medicinal cambian con el tiempo, la modificación de las especificaciones dependerá de la demostración de bioequivalencia del producto cambiado con la biotanda original o la tanda fundamental. Para asegurar una equivalencia de tanda en tanda continua del producto después del aumento en escala y los cambios posteriores a la aprobación en el mercado, los perfiles de disolución deberán permanecer comparables a los de la biotanda aprobada o la(s) tanda(s) de ensayo clínico fundamental(es).

B. Enfoques para establecer las especificaciones de disolución para productos genéricos

Los enfoques para establecer las especificaciones de disolución para los productos genéricos corresponden a tres categorías, según si existe o no una prueba de compendio oficial para el producto medicinal y la naturaleza de la prueba de disolución empleada para el fármaco de referencia que figura en la lista. Todos los productos medicinales nuevos aprobados deberán cumplir con los requisitos actuales de las pruebas de disolución de la USP, de existir. Las tres categorías son:

1. Prueba de disolución del producto medicinal de USP disponible

En este caso, la prueba de disolución de control de calidad es la prueba descrita en la USP. La División de Bioequivalencia, Oficina de Fármacos Genéricos, también recomienda tomar un perfil de disolución a intervalos de 15 minutos o menos usando el método de la USP para los productos de prueba y referencia (12 unidades cada uno). La División de Bioequivalencia también podrá recomendar la presentación de datos de disolución adicionales cuando se justifique científicamente. Los ejemplos de esto incluyen (1) casos en los cuales la USP no especifica una prueba de disolución para todas las sustancias medicinales activas de un producto combinado y (2) casos en los cuales la USP especifica el uso de un aparto de desintegración.

2. Prueba de disolución del producto medicinal de USP no disponible; prueba de disolución para el producto medicinal de NDA de referencia que figura en la lista disponible al público.

En este caso, se recomienda un perfil de disolución a intervalos de 15 minutos de los productos de prueba y referencia (12 unidades cada uno) utilizando el método aprobado para el producto de referencia que figura en la lista. La División de Bioequivalencia también podrá solicitar la presentación de datos de pruebas de disolución adicionales como condición de aprobación cuando se justifique científicamente.

3. Prueba de disolución del producto medicinal de USP no disponible; prueba de disolución para el producto medicinal de NDA de referencia que figura en la lista no disponible al público

En este caso, se recomienda pruebas de disolución comparativas utilizando productos de prueba y referencia bajo una variedad de condiciones de prueba. Las condiciones de prueba pueden incluir diversos medios de disolución (pH 1 a 6,8), la adición de un surfactante y el uso de los aparatos 1 y 2 con agitación variada. En todos los casos, se deberá generar los perfiles según lo recomendado anteriormente. Las especificaciones de disolución se establecen en base a los datos de bioequivalencia y otros datos disponibles.

C. Casos especiales

1. Prueba de disolución de dos puntos

Para productos medicinales poco solubles en agua (p.ej., carbamazepina), se recomienda pruebas de disolución en más de un punto temporal para el control de calidad rutinario para asegurar el rendimiento del producto in vivo . Como alternativa, se podrá utilizar un perfil de disolución para fines de control de calidad.

2. Pruebas de disolución de dos etapas

Para reflejar con mayor precisión las condiciones fisiológicas del sistema gastrointestinal, se puede emplear pruebas de disolución de dos etapas en fluido gástrico simulado (SGF) con y sin pepsina o fluido intestinal simulado (SIF) con y sin pancreatina para evaluar la calidad del producto de tanda en tanda siempre que se mantenga la bioequivalencia.

Ejemplos recientes que involucran cápsulas de gelatina blandas y duras muestran una disminución en el perfil de disolución a lo largo del tiempo tanto en SGF como SIF sin enzimas. Esto ha sido atribuido a la formación de telilla. Cuando se llevó a cabo la disolución de cápsulas envejecidas o de liberación más lenta en presencia de una enzima (pepsina en SGF o pancreatina en SIF), so observó un aumento significativo en la disolución. En este entorno, puede hacer falta medios múltiples de disolución para evaluar la calidad del producto adecuadamente.

D. Metodología de mapeo o superfície de respuesta

El mapeo se define como un proceso para determinar la relación entre variables de fabricación críticas (CMV) y una superficie de respuesta derivada de un perfil de disolución in vitro y un conjunto de datos de biodisponibilidad in vivo . Las CMV

incluyen cambios en la formulación, el proceso, los equipos, los materiales y los métodos para el producto medicinal que pueden afectar la disolución in vitro significativamente (Skelly 1990, Shah 1992). La meta es elaborar especificaciones de productos que asegurarán la bioequivalencia de tandas futuras preparadas dentro de los límites de las especificaciones de disolución aceptables. Hay varios diseños experimentales disponibles para estudiar la influencia de las CMV en el rendimiento del producto. Un enfoque para estudiar y evaluar el proceso de mapeo incluye (1) preparar dos formulaciones de dosificación o más utilizando CMV para estudiar sus características de disolución in vitro ; (2) probar los productos con las características de disolución más rápidas y más lentas junto con el patrón o la forma de dosificación a comercializarse en grupos pequeños (p.ej., n > 12) de sujetos humanos; y (3) determinar la biodisponibilidad de los productos y la relación in vitro-in vivo . Los productos con características extremas de disolución también se conocen como tandas laterales (Siewert 1995). Si se descubre que los productos con la gama extrema de las características de disolución son bioequivalentes con el patrón o la forma de dosificación a comercializarse , las tandas futuras con características de disolución entre estas gamas deberán ser equivalentes entre sí. Se puede considerar que este enfoque es una verificación de los límites de las especificaciones de disolución. Las especificaciones de disolución establecidas utilizando un enfoque de mapeo proveerán la probabilidad máxima de asegurar calidad y rendimiento estables en el producto. Según el número de productos evaluados, el estudio de mapeo puede proveer información sobre correlaciones in vitro-in vivo y/o una relación de orden por rango entre los datos in vivo e in vitro .

E. Correlaciones in vivo-in vitro

Para productos de liberación inmediata altamente solubles en agua (clases 1 y 3 del BCS), tal vez no sea posible una IVIVC. Para productos poco solubles en agua, clase 2 del BCS, tal vez sea posible una IVIVC.

El valor de la disolución como herramienta de control de calidad para predecir el rendimiento in vivo de un producto medicinal mejora significativamente si se establece una relación (correlación o asociación) in vitro-in vivo . La prueba in vitro sirve como herramienta para distinguir entre productos medicinales aceptables e inaceptables. Los productos aceptables son bioequivalentes, en términos del rendimiento in vivo , mientras que los productos inaceptables no lo son. Para lograr una correlación in vitro-in vivo , deberá haber por lo menos tres tandas disponibles que difieran en el rendimiento in vivo así como in vitro . Si las tandas muestran diferencias en el rendimiento in vivo , entonces se puede modificar las condiciones de prueba in vitro para corresponder a los datos in vivo para lograr una correlación in vitro-in vivo . Si no se encuentra ninguna diferencia entre el rendimiento in vivo de las tandas y si el rendimiento in vitro es distinto, tal vez sea posible modificar las condiciones de prueba para lograr el mismo rendimiento de disolución que las tandas estudiadas in vivo . Con mucha frecuencia, se encuentra que la prueba de disolución in vitro es más sensible y discriminatoria que la prueba in vivo . Desde el punto de vista de la seguridad cualitativa, se prefiere un método de disolución más discriminatorio, porque la prueba indicará posibles cambios en la calidad del producto antes de que sea afectado el rendimiento in vivo .

F. Validación y verificación de las especificaciones

Tal vez haga falta confirmación con estudios in vivo para la validación de un sistema in vitro . En esta situación, se deberá utilizar la misma formulación pero se deberá variar la no formulación de CMV. Se deberá preparar dos tandas con perfiles in vitro distintos (enfoque de mapeo). Luego se deberá probar estos productos in vivo . Si los dos productos muestran características in vivo distintas, entonces se valida el sistema. Por el contrario, si no hay diferencia en el rendimiento in vivo , se puede interpretar que los resultados verifican los límites de especificación de disolución expuestos bajo mapeo. Por lo tanto, se deberá confirmar o la validación o la verificación de las especificaciones de disolución.

V. COMPARACIONES DE LOS PERFILES DE DISOLUCIÓN

Hasta hace poco, se han utilizado especificaciones y pruebas de disolución de punto único para evaluar los aumentos en escala y cambios posteriores a la aprobación, como (1) aumento en escala, (2) cambios en el sitio de fabricación, (3) cambios en componentes y composición, y (4) cambios en equipos y procesos. Un producto cambiado también puede ser una concentración menor de un producto medicinal previamente aprobado. Ante ciertos cambios menores, la prueba de disolución de punto único puede ser adecuada para asegurar que no haya cambios de calidad y rendimiento en el producto. Para cambios más importantes, se recomienda una comparación de perfiles de disolución realizada bajo condiciones idénticas para el producto antes y después del(de los) cambio(s) (ver SUPAC-IR). Los perfiles de disolución pueden considerarse similares en razón de (1) similitud global de los perfiles y (2) similitud en cada punto temporal de disolución de la muestra. Se puede realizar la comparación de perfiles de disolución utilizando un método independiente de modelo o dependiente de modelo.

A. Enfoque independiente de modelo utilizando un factor de similitud

Un enfoque independiente de modelo sencillo utiliza un factor de diferencia (f 1 ) y un factor de similitud (f 2 ) para comparar los perfiles de disolución (Moore 1996). El factor de diferencia (f 1 ) calcula la diferencia porcentual (%) entre las dos curvas en cada punto temporal y es una medida del error relativo entre las dos curvas:

f 1 = {[ _ t=1 n | R t - T t | ]/[ _ t=1 n R t ]} _ 100

donde n es el número de puntos temporales, R t es el valor de disolución de la tanda de referencia (anterior al cambio) en el tiempo t, y T t es el valor de disolución de la tanda de prueba (posterior al cambio) en el tiempo t.

El factor de similitud (f 2 ) es una transformación de raíz cuadrada recíproca logarítmica de la suma del error cuadrado y es una medición de la similitud en la disolución porcentual (%) entre las dos curvas.

f 2 = 50 _ log {[1+(1/n) _ t=1 n ( R t - T t ) 2 ] -0.5 _ 100}

A continuación hay un procedimiento específico para determinar los factores de diferencia y similitud:

1. Determinar el perfil de disolución de dos productos (12 unidades cada uno) de los productos de prueba (posteriores al cambio) y referencia (anteriores al cambio).

2. Usando los valores de disolución medios de ambas curvas en cada intervalo temporal, calcular el factor de diferencia (f 1 ) y el factor de similitud (f 2 ) usando las ecuaciones que figuran arriba.

3. Para que las curvas se consideren similares, los valores de f 1 deberán estar cerca de 0, y los valores de f 2 deberán estar cerca de 100. Por lo general, los valores de f 1 de hasta 15 (0-15) y los valores de f 2 mayores de 50 (50-100) aseguran la igualdad o equivalencia de las dos curvas y, por lo tanto, del rendimiento de los productos de prueba (posteriores al cambio) y referencia (anteriores al cambio).

Este método independiente de modelo es más conveniente para la comparación de los perfiles de disolución cuando hay tres a cuatro o más puntos temporales de disolución disponibles. También deberá considerarse las siguientes recomendaciones como sugerencias adicionales para el enfoque general:

· Las mediciones de disolución de las tandas de prueba y referencia deberán realizarse bajo exactamente las mismas condiciones. Los puntos temporales de disolución para ambos perfiles deberán ser los mismos (p.ej., 15, 30, 45, 60 minutos). La tanda de referencia utilizada deberá ser el producto fabricado más recientemente antes del cambio.

· Sólo se deberá considerar una medición después de la disolución del 85% de ambos productos.

· Para permitir el uso de datos medios, el coeficiente porcentual de variación en los puntos temporales más tempranos (p.ej., 15 minutos) no deberá ser más del 20%, y en otros puntos temporales no deberá ser más del 10%.

· Los valores de disolución medios de R t pueden derivarse o de (1) la última tanda anterior al cambio (de referencia) o (2) las últimas dos tandas o más fabricadas consecutivamente antes del cambio.

B. Procedimiento de región de certeza multivariado independiente de modelo

En casos donde la variación dentro de la tanda es más del 15% de CV, conviene más un procedimiento independiente de modelo multivariado para la comparación de los perfiles de disolución. Se sugieren los siguientes pasos:

1. Determinar los límites de similitud en términos de la distancia estadística multivariada (MSD) en base a diferencias en disolución entre las tandas en relación a las tandas de referencia (aprobadas por patrón).

2. Calcular la MSD entre las disoluciones de prueba y referencia medias.

3. Calcular el intervalo de certeza del 90% de la verdadera MSD entre las tandas de prueba y referencia.

4. Comparar el límite superior del intervalo de certeza con el límite de similitud. Se considera que la tanda de prueba es similar a la tanda de referencia si el límite superior del intervalo de certeza es igual a o menor al límite de similitud.

C. Enfoques dependientes de modelos

Se han descrito varios modelos matemáticos en la literatura para corresponder a los perfiles de disolución. Se sugieren los siguientes procedimientos para permitir la aplicación de estos modelos a la comparación de los perfiles de disolución:

1. Seleccionar el modelo más apropiado para los perfiles de disolución de las tandas patrones anteriores al cambio y aprobadas. Se recomienda un modelo con no más de tres parámetros (como los modelos lineal, cuadrático, logístico, probit y Weibull).

2. Usando los datos para el perfil generado para cada unidad, aparear los datos con el modelo más apropiado.

3. Se fija una región de similitud basada en la variación de parámetros del modelo apareado con las unidades de prueba (p.ej., cápsulas o comprimidos) de las tandas aprobadas patrones.

4. Calcular la MSD en los parámetros del modelo entre las tandas de prueba y referencia.

5. Calcular la región de certeza del 90% de la verdadera diferencia entre las dos tandas.

6. Comparar los límites de la región de certeza con la región de similitud. Si la región de certeza está dentro de los límites de la región de similitud, se considera que la tanda de prueba tiene un perfil de disolución similar a la tanda de referencia.

VI. DISOLUCIÓN Y SUPAC-IR

La guía de SUPAC-IR define los niveles de cambios, las pruebas recomendadas y la documentación a archivarse para asegurar la calidad y el rendimiento del producto de referencia (producto anterior al cambio) con los cambios posteriores a la aprobación en (1) componentes y composición, (2) sitio de fabricación, (3) escala de fabricación y (4) cambios de proceso y equipos en los productos de liberación inmediata (FDA 1995). Según el nivel de cambio y el sistema de clasificación de biofarmacéutica de la sustancia medicinal activa, la guía de SUPAC-IR recomienda distintos niveles de prueba de disolución in vitro y/o estudios de bioequivalencia in vivo . Las pruebas varían según la gama terapéutica y los factores de solubilidad y permeabilidad de la sustancia medicinal. Para cambios de formulación más allá de los que figuran en la guía, se recomienda realizar determinaciones adicionales de perfiles de disolución en diversos medios. Para cambios de sitio de fabricación, cambios en equipos para aumentos en escala y cambios menores en el proceso, las pruebas de disolución solas deberían bastar para asegurar que no cambien la calidad y el rendimiento del producto. La guía de SUPAC-IR recomienda comparaciones de perfiles de disolución para aprobar los diversos niveles de cambios y documentar la igualdad del producto entre el producto de prueba (posterior al cambio) y de referencia (anterior al cambio) Recomienda comparaciones de perfiles de disolución utilizando un enfoque independiente de modelo y el factor de similitud (f 2 ).

VII. BIOEXENCIONES

Además de las pruebas de control de calidad rutinarias, se han utilizado las pruebas de disolución comparativa para la exención de los requisitos de bioequivalencia (bioexenciones) para concentraciones menores de una forma de dosificación. Para las bioexenciones, se deberá generar y evaluar un perfil de disolución utilizando uno de los métodos descritos bajo la Sección V de esta guía, "Comparaciones de perfiles de disolución". Por lo general se proveen bioexenciones para concentraciones múltiples tras la aprobación de un estudio de bioequivalencia realizado en una concentración, utilizando los siguientes criterios:

Para concentraciones múltiples de productos de IR de cinética lineal, se puede realizar el estudio de bioequivalencia en la concentración más alta y se puede otorgar exenciones de estudios in vivo para concentraciones menores, en base a una prueba de disolución adecuada, siempre que las concentraciones menores sean proporcionalmente similares en comparación (21 CFR 320.22(d)(2)). Similar también puede interpretarse para entender que las diversas concentraciones de los productos están dentro del alcance de los cambios permitidos bajo la categoría de "Componentes y composición" tratada en la guía de SUPAC-IR. En todos los casos, la aprobación de las concentraciones adicionales se basa en comparaciones de perfiles de disolución entre estas concentraciones adicionales y la concentración de la tanda utilizada en el estudio de bioequivalencia fundamental.

Apéndice A

Condiciones para las pruebas de disolución

Aparatos

Los métodos de prueba de disolución utilizados más comúnmente son (1) el método de cesta (Aparato 1) y (2) el método de paleta (Aparato 2) (Shah 1989). Los métodos de cesta y paleta son sencillos, robustos, están bien normalizados y se utilizan en todo el mundo. Estos métodos son lo suficientemente flexibles como para permitir la realización de pruebas de disolución para una variedad de productos medicinales. Por este motivo, debería utilizarse los métodos de disolución in vitro descritos en la Farmacopea Estadounidense (USP), Aparato 1 y Aparato 2, salvo que se pruebe que no son satisfactorios. De hacer falta, se puede considerar los procedimientos de disolución in vitro , como el cilindro de doble acción (Aparato 3) y un sistema celular de flujo continuo (Aparato 4) descritos en la USP. Se deberá considerar estas metodologías u otras alternativas/modificaciones en base a su superioridad probada para un producto en particular. Debido a la diversidad de variables biológicas y de formulación, y la naturaleza evolutiva del conocimiento en esta área, tal vez haga falta realizar diversas modificaciones experimentales para obtener una correlación in vivo apropiada con los datos de liberación in vitro . Por lo general se puede utilizar las metodologías y los aparatos de disolución descritos en la USP con muestreos manuales o procedimientos automatizados.

Medio de disolución

En lo posible, las pruebas de disolución se deberán realizar bajo condiciones fisiológicas. Esto permite la interpretación de los datos de disolución en relación al rendimiento in vivo del producto. Sin embargo, no hace falta una adherencia estricta al ambiente gastrointestinal en las pruebas de disolución rutinarias. Las condiciones de prueba deberán basarse en las características fisicoquímicas de la sustancia medicinal y las condiciones ambientales a las cuales podría estar expuesta la forma de dosificación tras la administración oral.

Por lo general el volumen del medio de disolución es de 500, 900 ó 1000 mL. Es deseable pero no obligatorio tener condiciones de pila. Se deberá utilizar un medio acuoso con una gama de pH de 1,2 a 6,8 (la misma concentración iónica de los tampones de la USP). Para simular el fluido intestinal (SIF), se deberá emplear un medio de disolución con un pH de 6,8. Se deberá justificar un pH más alto caso por caso y, por lo general, el pH no deberá excederse de 8,0. Para simular un fluido gástrico (SGF), se deberá emplear un medio de disolución con un pH de 1,2 sin enzimas. Se deberá evaluar la necesidad de enzimas en SGF y SIF caso por caso y justificarla. La experiencia reciente con productos en cápsulas de gelatina indica la posible necesidad de enzimas (pepsina con SGF y pancreatina con SIF) para disolver las telillas, de formarse, para permitir la disolución del fármaco. También se desalienta el uso de agua como medio de disolución porque las condiciones de prueba como pH y tensión superficial pueden variar según la fuente de agua y pueden cambiar durante la prueba de disolución misma, debido a la influencia de los ingredientes activos e inactivos. Para productos medicinales insolubles en agua o poco solubles en agua, se recomienda el uso de un surfactante como laurilsulfato sódico (Shah 1989, 1995). Se deberá justificar la necesidad y cantidad del surfactante. Se desalienta el uso de un medio hidroalcohólico.

Se deberá realizar todas las pruebas de disolución para formas de dosificación de IR a 37 _ 0,5_C. Se puede utilizar el método de cesta y paleta para realizar las pruebas de disolución bajo condiciones de medios múltiples (p.ej. se puede realizar la prueba de disolución inicial a un pH de 1,2 y, tras un intervalo apropiado, se puede agregar una pequeña cantidad de tampón para aumentar el pH a 6,8). Como alternativa, si se desea agregar una enzima, se puede agregar después de los estudios iniciales (sin enzimas). El uso del Aparato 3 permite el cambio fácil del medio. También se puede adoptar el Aparato 4 para un cambio en medio de disolución durante el curso de disolución.

Ciertos productos y formulaciones medicinales son sensibles al aire disuelto en el medio de disolución y necesitarán desaireación. Por lo general, las formas de dosificación en cápsulas tienden a flotar durante las pruebas de disolución con el método de paleta. En tales casos, se recomienda utilizar varias vueltas de una hélice de alambre (USP) alrededor de la cápsula.

Se deberá realizar las pruebas de aptitud de los aparatos con un patrón de rendimiento (es decir, calibradores) por lo menos dos veces al año y después de cualquier cambio o movimiento significativo en el equipo. Sin embargo, es posible que un cambio de cesta a paleta o vice versa requiera recalibrado. Los equipos y la metodología de disolución deberán incluir las indicaciones de operación relacionadas con el producto como la desaireación del medio disuelto y el uso de una hélice de alambres para las cápsulas. La validación de los procedimientos automatizados en comparación con los procedimientos manuales deberá estar bien documentada. La validación de los pasos determinativos en el proceso de la prueba de disolución deberá cumplir con las normas establecidas para la metodología analítica.

Agitación

Por lo general, se deberá mantener condiciones de agitación suave durante las pruebas de disolución para permitir un poder de discriminación máximo y para detectar productos con un pobre rendimiento in vivo . Utilizando el método de cesta, la agitación (o velocidad de mezcla) común es de 50-100 rpm; con el método de paleta, es de 50-75 (Shah et al., 1992). Casi nunca se utilizan los Aparatos 3 y 4 para evaluar la disolución de productos medicinales de liberación inmediata.

Validación

La validación de los aparatos y la metodología de disolución deberá incluir (1) la prueba de aptitud del sistema utilizando calibradores; (2) desaireación, de hacer falta; (3) validación entre los procedimientos manuales y automatizados; y (4) validación de un paso determinativo (es decir, los métodos analíticos empleados en el análisis cuantitativo de las muestras de disolución). Esto deberá incluir todos los pasos y procedimientos apropiados de la validación de los métodos analíticos.

REFERENCIAS

Amidon, G. L., H. Lennernas, V. P. Shah y J. R. Crison, 1995, "A Theoretical Basis For a Biopharmaceutic Drug Classification: The Correlation of In Vitro Drug Product Dissolution and In Vivo Bioavailability" ["Una base teórica para la clasificación biofarmacéutica de un fármaco: la correlación de la disolución del producto in vitro y la biodisponibilidad in vivo "], Pharmaceutical Research, 12:413-420.

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United States Pharmacopeia [Farmacopea estadounidense] (USP), U.S. Pharmacopeial Convention, Inc. Rockville, MD.

[Guide for the Industry]

Translated into Spanish by the Ralph McElroy Translation Company

910 West Avenue, Austin, Texas 78701 USA

1 Esta guía ha sido preparada por el Grupo de Trabajo Perito de Liberación Inmediata del Comité de Coordinación de Biofarmacéutica en el Centro de Evaluación e Investigación de Drogas (CDER) de la Administración de Alimentos y Drogas. Este documento guía representa el pensamiento actual de la Agencia acerca de las pruebas de disolución de las formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata. No crea ni confiere ningún derecho para ni en ninguna persona y no funciona para obligar a la FDA o el público. Se puede utilizar un enfoque alternativo si tal enfoque satisface los requisitos del estado o los reglamentos aplicables, o ambos.

Fuente: http://www.fda.gov/cder/audiences/iact/1713bp1.htm

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